最大规模研究：7.5%儿童弥漫性中线胶质瘤有遗传胚系突变，多数无癌症家族史，靶向+免疫治疗显效_患者_变异_基因组

发布日期：2025-05-23 17:01    点击次数：196

驱动弥漫性中线胶质瘤（DMG）发生发展的因素尚不明确。本研究旨在确定DMG儿童患者中致病性/可能致病性（P/LP）胚系变异的发生率。研究者汇集了一个由252名DMG儿童患者组成的国际队列，包括弥漫性内生性桥脑胶质瘤患者（n=153），并对其进行了胚系全基因组或全外显子组测序。

研究者在7.5%（19/252）的患者中发现了癌症易感基因的P/LP胚系变异。肿瘤特征存在差异，携带胚系P/LP变异的患者与未携带的患者相比，其肿瘤中不存在PI3K/mTOR通路的体细胞驱动变异（P = 0.023）。P/LP胚系变异在同源重组相关基因（n = 9；BRCA1、BRCA2、PALB2）和范可尼贫血相关基因（n = 4）中反复出现。体细胞研究结果证实，在至少1%的病例中，胚系变异确实促成了肿瘤的发生。一名患有复发性DMG且携带致病性胚系变异（BRCA2、FANCE）的患者，在接受PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂治疗后，影像学上显示出近乎完全的缓解。

本研究确定了儿童DMG中致病性胚系变异的发生率，并表明在部分患者的肿瘤发生过程中，胚系变异发挥了一定作用。

总体而言，7.5%的DMG患者携带癌症易感基因的致病性胚系变异； DMG的基因组数据支持胚系变异在1%的病例中对肿瘤发生起作用； 一名患有与BRCA2/FANCE相关的DMG患者，对PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂治疗显示出近乎完全的缓解。展开剩余94%

研究背景

弥漫性中线胶质瘤（DMG）是儿童中具有侵袭性的高级别神经胶质恶性肿瘤，预后极差。弥漫性内生性桥脑胶质瘤（DIPG）是位于脑桥的一类DMG肿瘤。目前针对DMG的治疗手段基本上只是姑息性的，这意味着大多数患儿在确诊后的9-12个月内会因该病离世。DMG患者中，癌症易感基因（CPG）里致病性/可能致病性（LP；P/LP）胚系变异的发生率尚不清楚，而这或许能为肿瘤发生机制以及患者管理提供新的思路。

对儿童癌症胚系决定因素的更深入理解，已有助于对高危儿童癌症的管理和治疗。对儿童恶性肿瘤的全景研究发现，5%-16%的儿童存在胚系P/LP变异，而在某些特定癌症中，如SHH激活型髓母细胞瘤，这一比例可高达40%。了解这些关联有助于深入认识肿瘤发生机制，并且对患者及其家庭的临床胚系检测也有重要意义。胚系检测结果可能具有重要的治疗启示，例如有研究发现，对于潜在存在先天性错配修复缺陷的胶质瘤患儿，使用免疫检查点抑制剂可改善其生存率。

自2016年以来，已有病例报告称，患有中线高级别胶质瘤的儿童携带癌症易感基因中的P/LP胚系变异。有两项研究在接受DIPG/DMG治疗的患儿中检测到了MUTYH基因中的P/LP胚系变异，而另一项研究则描述了3名DMG患儿中ATM、FANCM和MYCN基因的胚系检测结果。BIOMEDE试验首批患者的外显子组胚系分析预印本报告指出，在ATM、SEC16A、SELPLG、KMT2D及其他基因位点存在P/LP胚系变异。这些报告表明，患有DMG的儿童可能存在遗传性肿瘤综合征，这凸显了对DMG中胚系P/LP变异发生率开展多中心研究的必要性。

在此，研究者旨在对一个连续确诊且经活检证实患有DMG或DIPG的国际患者队列进行研究，以探究癌症易感基因中胚系P/LP变异的发生率。次要研究目标是比较有或无潜在胚系检测结果的患者的临床及生存结局，以及体细胞突变和转录特征。研究者还试图通过临床前建模以及对个体治疗策略的回顾，来确定胚系P/LP变异是否会对DMG患者的治疗产生影响。

研究结果

国际DMG队列的临床特征

研究收集了252名DMG患者的数据，包括胚系和体细胞测序数据、人口统计学和临床信息（表2）。该队列包括153名DIPG患者（根据影像学标准定义）和99名非桥脑DMG且H3 K27基因发生变异的患者。国际队列的中位年龄为8岁（范围0.7至46岁），男性（111/220；50.5%）和女性（109/220；49.5%；32名患者的数据缺失）分布均匀。该队列的中位总生存期和无进展生存期分别为11个月和6.5个月。肿瘤主要位于脑桥（153/219；69.9%），其次最常见的位置是丘脑（47/219；21.5%），然后是脊髓肿瘤（6/219；2.7%）。大多数肿瘤为H3 K27基因变异型（204/216；94.4%），少数为H3 K27基因野生型（12/216；5.6%，[均为DIPG患者]；表2）。36名DIPG患者的H3 K27基因状态未知。

表1

表2

在有详细治疗数据的患者中（n = 203），194名患者接受了初始放疗，7名患者在任何阶段均未接受放疗，2名患者情况未知。119名患者接受了辅助化疗/靶向治疗，29名患者未接受辅助治疗（55名患者数据缺失）。158名患者同时具备H3K27基因状态和生存数据（153名H3 K27基因变异型；5名H3 K27基因野生型）。H3 K27基因变异型与野生型在总生存期上的差异具有统计学意义（P = 0.022）。

DMG患者中有害胚系变异的发生率

使用生物信息学流程对胚系全基因组-外显子组进行评估，该流程纳入了经过整理的CPG列表。在此之后，对P/LPSNV和小的插入缺失变异进行人工整理。研究者在19名患者中发现了21个CPG中的胚系P/LP变异（7.5%；表2）。在BRIP1基因中有一个意义未明的变异（VUS），功能评分为3。这种VUS亚型（功能评分为3）根据分子预测或新发突变情况被定义为具有假设的功能效应，如果存在基因型-表型相关性，则可提供致病性的支持证据。在H3.3突变肿瘤患者中，胚系检测结果的发生率为10/150（6.7%），在H3.1突变患者中为3/32（9.4%），差异无统计学意义（P = 0.70）。

根据肿瘤位置比较，脑桥肿瘤与非脑桥肿瘤中P/LP胚系变异的发生率无显著差异（脑桥肿瘤中P/LP胚系变异的发生率为10/153 [6.5%]，丘脑肿瘤为5/47 [10.6%]，脊髓肿瘤为0/6，其他位置肿瘤为1/13 [7.7%]；P = 0.74）。与H3K27基因野生型相比，H3K27基因变异的存在与胚系P/LP变异的存在无显著关联（H3 K27基因变异型，16/204 [7.8%]；野生型，0/16 [0%]，P = 0.61）。CPGs中胚系P/LP变异的存在与年龄和性别均无关联（分别为P = 0.06，P = 0.82）。有和没有胚系P/LP变异的患者在无进展生存期和总生存期方面没有差异。对于那些有体细胞TP53测序结果的患者，62.8%（118/188）携带体细胞致病性TP53变异，但体细胞TP53变异的存在与致病性胚系变异之间没有关联（P = 0.21）。该队列中没有患者携带胚系P/LPTP53变异。

DNA损伤信号通路中胚系有害变异的富集

胚系检测结果中最大的一组涉及同源重组通路（HR；9/21 = 43.9%）的基因。这包括PALB2（n = 3）、BRCA2（n = 2）、CHEK2（n = 2）、BRCA1（n = 1）和BRIP1（n = 1）。其他变异的DNA修复机制包括范可尼贫血通路（FANCE、FANCD2、FANCM、SLX4；4/21 = 19%）和错配修复通路（PMS2、MSH2；2/21 = 9.5%）。其他P/LP胚系变异分布在涉及各种不同通路的基因中：MAPK-ERK信号通路（LZTR1 [n = 2]）、受体酪氨酸激酶信号通路（FGFR2）、代谢通路（SDHA）、表观遗传学通路（MAX）和转录调控通路（HOXB13）。

肿瘤-胚系分析的整合

接下来，研究者评估了胚系检测结果是否与有或没有胚系P/LP变异的患者肿瘤中的体细胞变异和全基因组突变特征相关。

研究者首先试图在有或没有P/LP胚系变异且具有DMG全基因组、全外显子组或基因panel测序数据的患者中（n = 200）识别体细胞变异。只有一名患者由于拷贝数杂合性缺失（CN-LOH），在与胚系致病性变异（FANCD2）相同的基因座上存在体细胞突变。因此，研究者接下来评估了该DMG队列中的其他体细胞驱动因素。在有胚系P/LP变异的DMG中，14名患者中有9名（64%）检测到了体细胞驱动因素，体细胞变化影响了DNA损伤信号通路、表观遗传学通路、MAPK-ERK信号通路和受体酪氨酸激酶信号通路（图1）。最常见的体细胞通路变异是DNA损伤信号通路，包括ATRX和PPM1D基因的变异（占总体细胞变异的6/17，在有可用数据的14名患者中的4名中检测到）。这些肿瘤中第二常见的通路变异是MAPK-ERK信号通路（BRAF、NF1、PTPN11；3例患者中有3/17个变异）。在186名没有胚系P/LP变异且有可用癌症基因组-外显子组数据的患者中，41/186名患者在DNA损伤反应通路（ATRX、ATM、PPM1D、POLE）中有体细胞变异，21/186名患者在MAPK-ERK通路（BRAF、NF1、PTPN11、MAPK12）中有变异。在涉及DNA损伤反应或MAPK-ERK通路的变异方面，有胚系变异和无胚系变异的患者之间没有统计学显著差异（分别为P = 0.52，P = 0.38）。然而，值得注意的是，与其他患者（50/186，26.9%）相比，有胚系P/LP变异的患者中PI3K-AKT-mTOR通路的体细胞驱动因素显著较少（0/19，0%；P = 0.023）。ACVR1是H3.1突变型DMG中常见的变异基因，在仅有1名（H3.1 K27M）携带胚系PALB2有害变异的患者的肿瘤中被检测到，而在非胚系突变组中检测到体细胞ACVR1致病性变异的患者为27/186（14.5%），尽管这一差异无统计学意义（P = 0.70）。因此，虽然只有一名患者在与胚系致病性变异相同的基因中存在第二次体细胞突变，但有胚系变异的患者的体细胞情况与其他患者不同。

图1

接下来，研究者检查了46名有原始DNA测序数据（全基因组测序[WGS]或全外显子组测序[WES]或靶向基因panel测序）的DMG患者的体细胞突变谱。4名有有害胚系变异的患者与42名没有有害胚系变异的患者的肿瘤基因组特征之间没有显著差异（图2A–D）。然而，2名同时携带BRCA2和FANCD2（图2C）或FANCE（图2D）胚系有害变异的患者也具有复杂的肿瘤基因组特征，存在许多拷贝数增加、减少和拷贝数中性杂合性缺失（CN-LOH）事件。这两个肿瘤都有其他体细胞驱动因素（分别为TP53和ATRX），可能导致了不同的表型（图2C–D）。

图2

4名有胚系P/LP变异的患者有RNA测序数据，因此研究者接下来评估了这些变异对基因表达的影响。如前所述，携带胚系FANCD2变异的患者（图2C）通过3号染色体LOH在肿瘤中发生了第二次打击。通过肿瘤RNA检测证实，由于突变导致FANCD2基因出现纯合性可变剪接。在肿瘤中还观察到BRCA2基因低表达，提示BRCA2功能缺失。携带胚系BRCA2和FANCE致病性变异的患者肿瘤中BRCA2和FANCE基因均无表达，提示BRCA2和FANCE功能缺失。对于2名携带PALB2胚系变异的患者，一名患者在肿瘤RNA中检测到其杂合性PALB2变异的表达，表明肿瘤中没有第二次打击。而另一名携带致病性PALB2变异的患者，RNA测序显示突变等位基因未转录，导致仅野生型等位基因表达。因此，在有WGS和全转录组数据的4名有胚系P/LP变异的患者中，有2名患者在肿瘤中观察到了第二次打击，表现为CN-LOH或基因表达完全缺失。

肿瘤-胚系分析的整合：染色体不稳定性

鉴于在2名各有2个致病性胚系变异的患者中观察到的复杂基因组变化（图2C，D），研究者试图确定胚系变异是否导致了这种体细胞基因型，或者仅体细胞TP53致病性变异是否是这种肿瘤特征的驱动因素。研究者使用全基因组LOH作为基因组不稳定性的标志物。全基因组LOH可能是由于拷贝数缺失性LOH或拷贝数中性LOH（剩余等位基因复制）导致的。研究者证实，与TP53基因完整的患者相比，体细胞TP53P/LP变异与全基因组LOH的中位百分比增加相关（P < 0.0001；图2E）。具有HR相关基因胚系有害变异的肿瘤的全基因组LOH中位比例也较高，尽管这一趋势未达到统计学显著水平（P = 0.059）。无论TP53基因状态如何，在有胚系有害变异的患者中，存在2个胚系P/LP变异导致全基因组LOH的比例最高（图2E）。这表明HR相关基因的胚系有害变异会影响体细胞突变情况，并导致全基因组LOH，特别是当同一患者的不同基因中存在2个独立的杂合性P/LP胚系变异时。

突变特征

为了进一步评估胚系变异对肿瘤基因组的影响，研究者接下来研究了突变特征。研究者首先试图确定HR通路中的胚系变异与突变特征3（COSMIC v2突变特征目录中的“特征3”）的存在之间是否存在关联。特征3与乳腺癌和卵巢癌以及髓母细胞瘤中的HR缺陷相关，但其在儿童胶质瘤中的相关性仍不清楚。在40例有WGS和衍生突变特征的病例中，特征3水平最高的3例（占肿瘤体细胞变异的33.8%–38.8%）包括2例携带致病性胚系BRCA2变异的病例。第三例特征3水平高的病例，对于该特征没有明确的解释，包括在HR基因中未检测到胚系或体细胞P/LP变异。对第三例病例的RNA测序分析显示肿瘤中BRCA1基因低表达（患者BRCA1基因表达：1.76转录本每百万（TPM），而队列中位TPM为6.3 [范围1.13–16.94]）。因此，研究者分析了BRCA1和BRCA2启动子的DNA甲基化谱。与队列中的其他病例相比，特征3水平高的3例病例在BRCA1或BRCA2启动子或基因体的CpG岛的DNA甲基化状态上没有明显差异。

使用最近更新和完善的突变特征目录（COSMIC v3），研究者发现，在4名有胚系P/LP变异和突变特征数据的患者中，只有那些在2个HR基因中携带有害突变的患者具有与HR缺陷相关的突变特征。携带胚系BRCA2和FANCE变异的患者显示特征3升高（在此目录中称为SBS3），携带胚系BRCA2/FANCD2变异的患者显示拷贝数特征17的贡献升高，尽管该特征也可能受到该患者体细胞TP53突变的影响。没有HR相关基因胚系P/LP变异的患者显示ID6特征升高；然而，那些携带多个胚系P/LP变异（BRCA2/FANCE，BRCA2/FANCD2）的患者的插入缺失特征8的贡献高于平均水平，这可能表明当HR通路受损时，非同源活性通路的修复增加。这些数据共同表明，HR基因的胚系变异可能在一部分DMG病例的肿瘤发生中起作用。综上所述，2例患者有证据表明第二次体细胞打击，即CN-LOH或RNA表达缺失，表明胚系和体细胞变异之间的合作。因此，在有体细胞数据的200名患者中，有2名（1%）患者有证据表明胚系变异对肿瘤发生有明确影响，而其他患者的影响仍未确定。

致病性胚系变异对患者治疗的意义

鉴于在胚系和体细胞分析中HR缺陷的发生率，研究者接下来试图确定潜在的治疗相关性。为了模拟DMG中HR相关基因的有害变异，研究者构建了可诱导BRCA1基因敲低（KD）的SU-DIPGXIII（H3.3K27M）细胞。研究者发现，与BRCA1基因表达完整的未诱导细胞相比，BRCA1基因敲低的DMG细胞对PARP抑制更为敏感（对于shRNA构建体#1和#2，P分别为0.005和0.0067）。

接下来，研究者确定了一名接受靶向胚系检测结果进行治疗的患者。一名患有丘脑H3.3 K27M突变型DMG的年轻成人接受了手术切除和53.4 Gy的局部放疗。确诊3个月后，局部复发导致进行了第二次切除。通过活检证实疾病复发。该患者未接受再次放疗。测序显示存在致病性胚系BRCA2和FANCE变异以及高特征3（38%，COSMIC v2）。再次切除8周后证实疾病第二次复发（图3A）。由于胚系和体细胞检测结果，该患者入组了一项将PARP抑制剂奥拉帕利与PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合使用的临床试验（研究编号：ACTRN12617001000392）。治疗开始6周后，根据RANO标准该患者达到部分缓解（图3B），2.5个月后临床和影像学有所改善（图3C），治疗5个月后肿瘤近乎完全缓解（图3D），这表明胚系HR变异可能对DMG患者对PARP抑制的临床反应产生影响。不幸的是，该患者在挽救治疗开始8个月后复发。

图3

筛查意义：癌症家族史

在ZERO队列（n = 46）中，在有癌症家族史相关数据的情况下，1/4的胚系P/LP变异患者（25%）在年轻时已知有乳腺癌和卵巢癌家族史。另外，有5名（12%）不携带胚系P/LP变异的患者也有恶性肿瘤家族史，其中2例高度提示存在可遗传的癌症易感性。

讨 论

据研究者所知，这是规模最大的一项针对DMG患者的国际研究，旨在评估一份与肿瘤类型无关的CPG列表中胚系P/LP变异的发生率。研究者发现，在CPG中，胚系P/LP变异的发生率为7.5%，并且在HR和范可尼贫血通路中出现富集（图4）。除了一名患者外，这些有害的胚系变异均为单等位基因变异，该患者携带潜在的致病性胚系FANCD2变异，且由于3号染色体CN-LOH在肿瘤中发生了第二次打击，导致肿瘤中FANCD2基因的双等位基因失活。RNA测序表明，另一名患者的肿瘤中HR基因BRCA2和FANCE的表达完全缺失。因此，在1%的患者中确定了胚系变异对体细胞情况的明确影响。然而，携带胚系变异的患者的体细胞情况似乎存在差异，例如，该组患者中没有出现PI3K/mTOR通路的体细胞驱动因素。临床前建模和一个临床病例表明，HR通路基因中的致病性胚系突变可能导致对PARP抑制作用的敏感性增加，具有潜在的治疗应用价值。

图4

这个国际队列确定了DMG患者中胚系有害变异的发生率为7.5%。最近对儿童癌症患者的研究发现，总体上潜在的P/LP胚系变异发生率高达16%，在一个异质性的中枢神经系统（CNS）队列中，胚系P/LP变异的发生率为15%。研究者专注于DMG的研究得出的胚系变异发生率较低，为7.5%。这种差异可能反映了DMG独特的生物学特征。另外，虽然本研究纳入了一份全面的癌症易感基因列表，但仍有可能存在尚未被发现的基因会增加DMG的发病风险。

总体而言，尽管这里发现的发生率低于其他儿童癌症，但高于推荐的5%的阈值，这表明在某一癌症类型中需要进行临床胚系检测。本研究结果表明，治疗肿瘤的医生需要意识到这种潜在的关联，并且对于有癌症家族史的DMG患者，应降低进行胚系检测的门槛。本研究数据支持对没有已知癌症家族史的患者进行筛查，因为75%携带胚系P/LP变异的患者并没有恶性肿瘤家族史。仅基于家族史进行筛查的局限性已有相关阐述。在已知的癌症易感基因中识别出胚系P/LP变异，将需要进行级联检测，并需要有经验丰富的临床遗传学家和遗传咨询师的参与。

此外，这些结果引发了一个问题，即有害的胚系变异是否会促成DMG的肿瘤发生。研究者在1%的病例中发现了胚系对肿瘤发生有影响的确凿证据。首先，在特征3水平升高的3个肿瘤中，有2个肿瘤各自在HR和范可尼贫血基因中存在2个致病性胚系变异（BRCA2/FANCE，BRCA2/FANCD2）。携带胚系BRCA2和FANCE致病性变异的患者的RNA测序数据表明，其肿瘤中BRCA2和FANCE基因呈纯合性缺失。当使用COSMIC v3更新突变特征分析时，特征3水平升高的肿瘤在HR通路中有2个有害的胚系变异（BRCA2/FANCE）。该患者也是对PARP抑制治疗产生显著临床反应的患者，并且是在肿瘤中被证实发生了第二次打击的2名患者之一。其次，研究者发现，具有HR相关基因胚系P/LP变异的肿瘤存在全基因组LOH比例更高的趋势。虽然这种影响在具有2个胚系P/LP变异（一个在HR相关基因中，另一个在范可尼贫血通路基因中）的肿瘤中最为明显，但在整个队列中都观察到了对LOH的影响。同样，携带胚系P/LP变异的患者的体细胞突变情况存在显著差异，在所有病例中，PI3K/mTOR通路中明显不存在驱动因素。综上所述，这些数据表明，胚系变异在一部分DMG患者的肿瘤发生过程中发挥了作用。本研究队列中只有39名患者有RNA测序数据，因此限制了对许多患者胚系检测结果对体细胞影响的全面评估。需要进一步的研究来更准确地了解单等位基因胚系HR变异如何影响肿瘤发生。此外，一名特征3水平升高的患者出现BRCA1基因表达缺失，但没有分子层面的解释，这表明在蛋白质水平上进行进一步研究可能会有所帮助。

HR通路中的胚系检测结果对DMG患者具有潜在的治疗意义。一名患有多次复发的DMG且携带胚系BRCA2和FANCE致病性变异的患者，对奥拉帕利和度伐利尤单抗治疗显示出近乎完全的影像学缓解，这表明潜在的胚系情况可能对治疗反应起到了作用。免疫检查点抑制剂在DMG治疗中尚未显示出有效性，因此，PARP抑制剂很可能是临床反应的重要驱动因素，并且这种反应与肿瘤中的HR缺陷有关。有趣的是，第三名患者出现体细胞BRCA1基因表达缺失，但未检测到潜在的胚系变异，这表明其他患者的肿瘤情况可能也对类似的治疗策略敏感。进一步的临床前和临床研究可以探究由于HR和MMR通路中存在杂合致病性胚系变异而导致肿瘤发生的生物学合理性。

本研究表明，一些DMG患者可能会从PARP抑制治疗中获益。PARP抑制剂维利帕尼此前曾在DIPG中与放疗和替莫唑胺联合进行试验，但未显示出治疗益处。然而，该试验中的患者并非基于体细胞或胚系生物标志物进行选择。需要进一步的研究来确定有多少患者可能从PARP抑制治疗中获益，因为已发表的DIPG和高级别胶质瘤数据集中，具有体细胞同源重组基因变异的患者数量较少。迄今为止最大规模的患者荟萃分析中的个体变异数据发现，在DMG患者中，166名患者中有2名（1.2%）存在体细胞BRCA2变异，166名患者中有5名（3.0%）存在体细胞ATM致病性变异，166名患者中有22名（13.3%）存在体细胞ATRX致病性变异。体细胞BRCA2致病性变异可能在DMG的某些亚型中更为富集。使用RNA测序和突变特征数据将有助于生物标志物的开发，从而确定可能从PARP抑制治疗中获益的患者。此外，最近的数据表明，与他拉唑帕利和奥拉帕利相比，维利帕尼（在DIPG临床试验中失败的药物）等药物的PARP捕获效力较弱。实际上，最近的一篇预印本论文支持在DMG模型中，PARP抑制剂与放疗之间存在协同作用，所使用的药物是更有效的PARP捕获剂。他们表明，同源重组修复缺陷可能是H3K27M突变本身的直接影响，这使得在未经过选择的DMG患者中PARP抑制剂能够发挥作用。持续的PARP抑制剂给药和/或基于药效学终点的给药将有助于完善未来的试验设计，以实现最大疗效（通过有效的PARP捕获）并将毒性降至最低。

本研究在252名DMG患者中未发现胚系TP53 P/LP变异的病例。这一观察结果与其他儿童脑肿瘤（如胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤和脉络丛癌）形成对比，在这些肿瘤中，胚系TP53变异更为常见。然而，本研究的发现与之前的研究一致，这些研究报告称在DMG中不存在胚系TP53变异，同时也注意到有个别关于DMG中存在胚系TP53变异的报道。

本研究的局限性在于，缺乏一些临床数据（包括家族史）以及少数患者的体细胞数据，无法进行更多的关联分析。本研究仅限于对编码区和剪接区变异的分析。未来对这个大规模DMG队列的非编码基因组进行研究，有可能发现新的致病变异。由于在变异整理、功能影响和临床报告方面的指导有限，非编码变异在临床研究中通常未得到充分的确定。在这方面努力提供更多指导将有助于未来的分析。研究者对有可用原始全基因组肿瘤测序数据的患者进行了突变特征评估；然而，更全面的数据集可以为胚系P/LP变异（尤其是HR通路中的变异）、全基因组LOH或其他可能预测PARP抑制剂反应的生物标志物之间的相关性提供更多的见解。未来的工作将集中在扩大队列规模，纳入更多具有包括RNA测序和突变特征在内的多组学数据的患者。

总体而言，本研究在已报道的最大规模的DMG患者队列中确定了胚系P/LP变异的发生率为7.5%。临床前、临床以及潜在的治疗应用范围广泛，需要进行适当的针对性研究，以最大限度地获取知识，实现治疗效果和患者获益的最大化。

我司的“脑肿瘤460基因检测”项目包括HRR/MAX/SDHA/PPM1D等基因的全编码区（CDS）以及PTPN11/ACVR1/SLX4/LZTR1等基因的部分区域，且同时检测这些基因的遗传胚系和体细胞突变，为儿童弥漫性中线胶质瘤患者提供靶向治疗、遗传风险评估的信息，另外，如需全面检测可选择我司的“实体瘤全外显子组基因检测”项目。

参考文献：

Mateos MK, Ajuyah P, Fuentes-Bolanos N, et al. Germline analysis of an international cohort of pediatric diffuse midline glioma patients. Neuro Oncol. Published online March 12, 2025. doi:10.1093/neuonc/noaf061

发布于：江苏省